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　　新研究的醫(yī)療器械在上市之前，應(yīng)確保在儲存期(通常1至5年)內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量方面，不得對安全性與有效性產(chǎn)生影響，新產(chǎn)品通常沒有實(shí)時和儲存周圍環(huán)境條件下確定有效期的技術(shù)資料。

 

　　若根據(jù)實(shí)際貯存時間和實(shí)際環(huán)境貯存條件進(jìn)行檢測，則需要較長時間才能獲得結(jié)果，為保證獲得實(shí)時有效期結(jié)果，必須對醫(yī)療器械加速老化試驗(yàn)提供確定有效期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

 

　　醫(yī)療器械設(shè)計人員如何準(zhǔn)確地預(yù)測聚合物性能的變化，對實(shí)現(xiàn)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)化具有十分重要的意義。很難建立聚合物材料退行性變的動態(tài)模型，事實(shí)上材料短時間內(nèi)產(chǎn)生的變化或變性的單速率表達(dá)形式可能不能充分反映研究的產(chǎn)品或材料在較長有效期的實(shí)際情況。為了設(shè)計試驗(yàn)方案能準(zhǔn)確模擬醫(yī)療器械時間相關(guān)的退行性變，有必要對材料的組成、結(jié)構(gòu)、成品的用途、組裝和滅菌過程的影響、失效模型機(jī)制和儲存條件有深入的了解。

 

　　一個給定的聚合物具有以各種方式(晶體、玻璃、不定形等)組成的很多化學(xué)功能基團(tuán)，并含有添加劑如抗氧化劑、無機(jī)充填劑、色素和加工助劑。所有這幾個變量的總，結(jié)合產(chǎn)品使用與儲存條件變量，決定了材料的化學(xué)性能的退行性變。值得慶幸的是，生產(chǎn)醫(yī)療器械的大部分都是采用常用的幾種高分子材料，這些材料已經(jīng)廣泛使用并且都進(jìn)行了良好的表征。

 

　　按照以碰撞理論為基礎(chǔ)的阿列紐斯模型建立的加速老化簡化實(shí)驗(yàn)方案，也稱“10度原則”，可在中度溫度范圍內(nèi)適用于良好表征的聚合物，試驗(yàn)結(jié)果可以在要求的準(zhǔn)確度范圍內(nèi)。

 

　　醫(yī)療器械或材料的老化是指其性能可以隨時間而發(fā)生的變化，尤其是與安全性和有效性方面的性能。加速老化是指將產(chǎn)品放置于比正常儲存或使用環(huán)境更嚴(yán)格或惡劣的環(huán)境下，在較短的時間內(nèi)測定器械或材料在正常使用條件下的發(fā)生變化的方法。

 

　　采用的主要原因是可以將醫(yī)療器械產(chǎn)品早日上市是實(shí)施加速老化實(shí)驗(yàn)合格測試合格的主要原因。主要目標(biāo)是能夠?yàn)椴∪伺c企業(yè)帶來好處，使病人能夠盡早使用這些最新的醫(yī)療器械，救死扶傷；企業(yè)能夠提高銷售額，而又不會帶來任何風(fēng)險。在國內(nèi)，醫(yī)療器械加速老化試驗(yàn)技術(shù)雖然已經(jīng)比較成熟了，但是這些技術(shù)在醫(yī)療器械產(chǎn)品中的應(yīng)用還十分有限的。

 

　　美國FDA已經(jīng)就接觸眼鏡、藥物和生物制品等關(guān)于加速老化實(shí)驗(yàn)發(fā)表了指導(dǎo)文件，還沒有加速老化試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。對于加速老化，國內(nèi)還沒有確定醫(yī)療器械有效期的實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則。國外許多醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)這些指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)建立自己的加速老化實(shí)驗(yàn)方法。

 

　　許多用于高分子材料醫(yī)療器械的加速老化實(shí)驗(yàn)技術(shù)是根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)的零級、一級和假一級化學(xué)反應(yīng)估算的。這一函數(shù)是依據(jù)大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果，化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照下公式：r=dq/dt=Ae-Φ/kt式中：r反應(yīng)進(jìn)行的速率；A材料的常數(shù)(頻率因子)；Φ表觀活化能(eV)；k波次曼常數(shù)(0.8617X10-4eV/K)；T絕對溫度。

 

　　公式經(jīng)簡化可以用10度原則表示如下：r=dq/dt=C2[T2-T1]/10應(yīng)該指出的是10度原則提供了室溫活化能小于0.7eV時一個保守的加速因子，由于指數(shù)效應(yīng)，在量級上應(yīng)該有一定的保守性。在某些情況下，通過采用其他5℃至20℃溫度差改良的10度原則能夠令老化模型與室溫試驗(yàn)數(shù)據(jù)之間有較好的吻合。

 

　　10度原則在醫(yī)療器械有效期的確定時盡管具有一定的保守性，然而，醫(yī)療器械加速老化試驗(yàn)確定的有效期，需要在產(chǎn)品正常儲存與使用條件下實(shí)時試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。產(chǎn)品上市前在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)的同時應(yīng)進(jìn)行連續(xù)“室溫”條件下的老化試驗(yàn)，并且室溫老化試驗(yàn)時間要比產(chǎn)品實(shí)際使用時間要長，這一點(diǎn)是十分重要的，尤其是對于重要的醫(yī)療器械或器械部件的合格試驗(yàn)。

 

　　醫(yī)療器械產(chǎn)品的功能特性取決于原材料的特性，因?yàn)檫@類材料大多數(shù)是高分子材料，他們的性能和隨時間變化引起的固有結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的降解速率有關(guān)。這種降解主要是化學(xué)性的，有氧化鏈斷裂、氧化水解、結(jié)晶度變化和受環(huán)境影響的其他因子的綜合效應(yīng)。

 

　　在加速老化時，都應(yīng)該考慮任何因時間變化影響產(chǎn)品功能特性的因素。進(jìn)行試驗(yàn)時的應(yīng)急水平高于一般情況，無論是溫度、濕度、輻射、溫度周期變化、化學(xué)環(huán)境還是其他因素。應(yīng)用這種物理學(xué)上適度的統(tǒng)計模型如10度原則加速老化條件下的結(jié)果和正常工作或儲存條件的結(jié)果有很好的相關(guān)性。

 

 

　　(1)在確立醫(yī)療器械加速老化試驗(yàn)方案時，選擇的環(huán)境條件應(yīng)代表在實(shí)時正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品失效的條件。

 

　　(2)驗(yàn)證試驗(yàn)可以作為破壞試驗(yàn)的補(bǔ)充替代，驗(yàn)證試驗(yàn)要求在規(guī)定的時間點(diǎn)結(jié)束時進(jìn)行試驗(yàn)，然后返回到老化環(huán)境中繼續(xù)試驗(yàn)，然而這種方法只適用于當(dāng)驗(yàn)證試驗(yàn)值的選擇不會削弱檢測的產(chǎn)品性能時。

 

　　(3)當(dāng)使用的加速老化試驗(yàn)?zāi)Ｐ陀幸粋€非線形關(guān)系，即在某些溫度下，而不是所有試驗(yàn)溫度發(fā)生了多發(fā)性化學(xué)反應(yīng)，二級或三級復(fù)合反應(yīng)或自動催化反應(yīng)。在這種情況下，增加溫度會不利于惡化在工作或儲存條件下的材料性能。在這樣的情況下，應(yīng)考慮在儲存條件或正常使用條件下進(jìn)行老化試驗(yàn)。

 

　　(4)如果可能，采用的加速老化試驗(yàn)，應(yīng)在高應(yīng)急條件較短的時間內(nèi)進(jìn)行，以便推導(dǎo)主要的失效模式。根據(jù)產(chǎn)品或產(chǎn)品部件主要的降解機(jī)理和應(yīng)急知識，可以明顯提高試驗(yàn)計劃的效果，這些應(yīng)急條件可以采用加強(qiáng)的環(huán)應(yīng)急條件如溫度、氧、化學(xué)物質(zhì)或輻射。通常輻射是最好采用的應(yīng)急條件，因?yàn)榻到馔緩酵ǔ：图訜峄蜓跽T導(dǎo)的降解非常類似。

 

　　在開始正式實(shí)驗(yàn)前用100kGy(10Mrd)或更高劑量輻射產(chǎn)品，可以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品老化的根本，并且有目標(biāo)的進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計。對于上市的產(chǎn)品，了解產(chǎn)品可能老化失效的模式，可以通過調(diào)查研究顧客的抱怨文件中取得線索。

 

　　(5)所有試驗(yàn)單位應(yīng)包括構(gòu)成產(chǎn)品的相同成分和部件，采用常規(guī)生產(chǎn)相同的過程、方法和程序生產(chǎn)的產(chǎn)品。另外，最終包裝產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行一個標(biāo)準(zhǔn)的消毒周期，需要附加的消毒周期或幾種不同的消毒方法結(jié)合使用可以代表更惡劣的常規(guī)生產(chǎn)情況。

 

 

　　對已進(jìn)行了表征的高分子材料，加速老化試驗(yàn)的簡化方法為：在試驗(yàn)時，按單一加速溫度進(jìn)行，并且采用的原則是化學(xué)反應(yīng)速率每增加10℃隨Q10因子的增大而加速。對于常用的醫(yī)用高分子所選擇的典型關(guān)系是Q10=2，也就是說在高于使用或儲存溫度時每增加10℃反應(yīng)速度加倍。醫(yī)療器械加速老化試驗(yàn)確定有效期的簡化試驗(yàn)方案，不可以代替復(fù)雜的加速老化試驗(yàn)方案。但是簡化試驗(yàn)方案是和零級、一級阿列紐斯行為相同的。這種保守的關(guān)系在大部分已經(jīng)確定的醫(yī)用高分子材料中都是適用的。

 

 

　　(1)確定高分子配方中的成分，尤其是確定這些成分的質(zhì)和量，所有的添加劑(例如，抗氧化劑)、填充劑和加工助劑。將這些成分的材料分別和綜合分析，以確定降解的基本原理，選擇試驗(yàn)方法準(zhǔn)確評價降解的程度和對產(chǎn)品性能的影響。

 

　　(2)在以前的試驗(yàn)中，若不測定其他的反應(yīng)速率系數(shù)，選擇反應(yīng)速率系數(shù)Q10=2。

 

　　(3)選擇產(chǎn)品在正常使用和儲存條件的環(huán)境溫度(通常在20~25℃)。雖然能夠選擇其他合理的溫度，但對大多數(shù)一次性使用醫(yī)療器械來說首選22℃。

 

　　(4)為了在最大程度上縮短試驗(yàn)時間，選擇加速老化試驗(yàn)的溫度盡可能高，但應(yīng)該考慮以下限制條件：1)老化試驗(yàn)的溫度不能超過材料的玻璃化溫度(Tg)，熔融溫度(Tm)，結(jié)晶形成溫度(Tα)，或低于10℃熱變形溫度(THDT-10℃)。這個適用于上述溫度高于大氣溫度的所有材料。2)選擇的加速老化試驗(yàn)的溫度應(yīng)不超過60℃，根據(jù)本方法估算的準(zhǔn)確度隨著大氣環(huán)境溫度偏差的增大而減少。3)如果不涉及特殊的溫度敏感性材料(如聚氯乙烯)，最適合的首選試驗(yàn)溫度是50~60℃。在60℃，加速老化的時間關(guān)系是3.7周相當(dāng)于1年在大氣環(huán)境22℃(室溫)的老化。

 

　　(5)對所選用的加速老化與大氣環(huán)境溫度，試驗(yàn)期限與有效期的關(guān)系如下：TIMETI=TIMERT/Q10(T1–TRT)/10這里T1=加速老化溫度，TRT=室溫(大氣環(huán)境/使用/儲存)，Q10=反應(yīng)速率系數(shù)。以下是對這一公式應(yīng)用的示例，如果試驗(yàn)溫度是50℃，要求產(chǎn)品在22℃(即T1=50℃，TRT=22℃，Q10=2)大氣環(huán)境的有效期相當(dāng)于5年，則正確的計算如下：TIMETI=260weeks/2(50-22)10=260/22.8=260/6.96=37.5weeks也就是說，在5℃進(jìn)行37.5周的加速老化時間等于在大氣環(huán)境溫度22℃，有效期5年(即7.5周/年)。

 

　　(6)在某些情況下產(chǎn)品的匹配部件的膨脹系數(shù)不同時會產(chǎn)生明顯的應(yīng)力和部件失效，溫度需要進(jìn)行高溫(加速老化)和低溫的周期變化，高溫(加速老化)按以上第4步的描述選擇溫度，低溫小于5℃。溫度低時，試驗(yàn)時間不用累計至產(chǎn)品的最終有效期。

 

　　(7)對某些高分子結(jié)構(gòu)，極端的濕度效應(yīng)影響長期的性能。如果在試驗(yàn)設(shè)計中包括濕度，對于高濕度條件應(yīng)采用相對濕度應(yīng)大于85%，低濕度條件小于20%。

 

　　(8)在試驗(yàn)過程中應(yīng)在一定的間隔時間取樣品進(jìn)行檢測以測定產(chǎn)品開始出現(xiàn)失效的時間，但對試樣來源是有困難的，不應(yīng)經(jīng)常抽樣檢查。

 

　　(9)選擇特殊的性能進(jìn)行評價，試驗(yàn)應(yīng)能準(zhǔn)確評價這些性能的任何變化。

 

　　(10)選擇足夠數(shù)量的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，以便在每個試驗(yàn)間隔獲得的結(jié)果進(jìn)行有效的統(tǒng)計學(xué)分析。試驗(yàn)樣品通一般是終產(chǎn)品，在一些特殊情況下，產(chǎn)品組件與特殊制備的試驗(yàn)樣品也可滿足要求。

 

　　(11)在大氣環(huán)境(實(shí)時)老化試驗(yàn)中，采用和加速老化試驗(yàn)相同批次的產(chǎn)品/材料，老化試驗(yàn)采用同樣的方式和時間間隔分組。另外，為了控制風(fēng)險，大氣環(huán)境老化產(chǎn)品應(yīng)在試驗(yàn)過程中選擇一定的間隔時間和在產(chǎn)品的最終有效期后進(jìn)行測試。

 

　　(12)按照以上列出的步驟，提出書面試驗(yàn)方案，規(guī)定加速老化條件(溫度、濕度、溫度周期、時間)，時間框架，樣品大小，每個時間間隔規(guī)定的試驗(yàn)項(xiàng)目。需要注意的是，因?yàn)槎鄠€試驗(yàn)組(加速老化、大氣環(huán)境和對照組)和多個試驗(yàn)時間間隔，以及試驗(yàn)樣品較多，應(yīng)對資源進(jìn)行合理計劃，以保證老化試驗(yàn)箱有足夠的老化空間、大氣環(huán)境儲存、人員和測試設(shè)備。

 

　　(13)在適當(dāng)?shù)臅r間，從老化和對照組選擇樣品，對規(guī)定的項(xiàng)目進(jìn)行檢測。

 

　　(14)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法對產(chǎn)品的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析，計算均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、比較t-檢驗(yàn)和F-檢驗(yàn)，以確定產(chǎn)品達(dá)到設(shè)計規(guī)定的要求或在每個試驗(yàn)間隔和對照相比符合要求。

 

 

　　采用加速老化試驗(yàn)的簡化試驗(yàn)方案可以為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)獲得新產(chǎn)品的關(guān)鍵性能和有效期數(shù)據(jù)的重要手段。用詞方法得出的結(jié)果是保守的，即加速老化試驗(yàn)的有效期與實(shí)時老化相比，縮短了試驗(yàn)的時間。另外，由于熱降解非實(shí)際發(fā)生的負(fù)面結(jié)果也會發(fā)生。應(yīng)該注意的是，這一方案是假設(shè)所有材料按照零級和一級反應(yīng)速率關(guān)系確定的，在整個研究的時間框架內(nèi)反應(yīng)物質(zhì)的提供是保持恒定的。

 

　　當(dāng)對降解反應(yīng)化學(xué)充分了解可以獲得更加可靠的結(jié)果，選擇中等的老化溫度可以使誤差因素降到最小，充分了解一些對升高溫度敏感的反應(yīng)物質(zhì)(如，抗氧化劑、自由基)。值得注意的是在整個試驗(yàn)時間框架內(nèi)反應(yīng)速率是變化的，在一些情況下，建議采用多個試驗(yàn)溫度或其他加速老化試驗(yàn)方法。當(dāng)產(chǎn)品采用以前沒有進(jìn)行表征的材料時，建議也應(yīng)該采用其他的方法。如果沒有獲得實(shí)時/大氣環(huán)境試驗(yàn)結(jié)果，采用任何加速老化試驗(yàn)方法都是有風(fēng)險的。無論如何，設(shè)計的試驗(yàn)方法提供的數(shù)據(jù)應(yīng)該符合產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求。

 

　　以上就是關(guān)于醫(yī)療器械加速老化試驗(yàn)確定有效期的基本原理與方法的介紹，希望對大家有所幫助。

 

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